一 氨基糖苷類抗生素的作用機制
氨基糖苷類抗生素臨床應用迄今為止已有50多年，因其具有濃度依賴性快速殺菌作用、與β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生協(xié)同作用、細菌的耐藥性低、臨床有效和價廉等優(yōu)點，它仍是目前臨床常用藥物，廣泛用于革蘭氏陰性桿菌所致的敗血癥、細菌性心內(nèi)膜炎和其它嚴重感染。其作用機制是通過抑制細菌細胞膜蛋白質(zhì)的合成并改變膜結(jié)構(gòu)的完整性而發(fā)揮強有力的殺菌作用。同時氨基糖苷類快速殺菌作用提示某些細菌致死因素可能在抑制其蛋白質(zhì)合成作用之前產(chǎn)生。
二 細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制
1 藥物攝取的減少
藥物攝取的減少主要是由于膜的通透性降低所引起，而基因突變可導致膜的通透性降低，可使能量代謝如電子轉(zhuǎn)運受到影響而減少氨基糖苷類藥物的吸收；也可使藥物的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺損而減少藥物的攝取量。
2 主動外排
主動外排系統(tǒng)作為細菌耐藥機制之一，存在于許多細菌中。細菌的主動外排系統(tǒng)主要分為四大類：
（1）主要易化超家族（major facilitator superfamily, MFS），與哺乳動物的葡萄糖易化轉(zhuǎn)運器具有同源性；
?。?）耐藥結(jié)節(jié)分化家族（resistance-nodulation division(RND) family），包括能夠泵出鎘、鈷和鎳離子的轉(zhuǎn)運蛋白；
（3）葡萄球菌多重耐藥家族（staphylococal multidrug resistance(SMR) family），由比較小的含有四個跨膜螺旋的轉(zhuǎn)運器組成；
?。?）ATP組合盒（ATP-binding cassette(ABC)轉(zhuǎn)運器，包括兩個跨膜區(qū)和兩個ATP結(jié)合亞單位。
3 酶的修飾鈍化作用
這是細菌對氨基糖苷類抗生素發(fā)生耐藥的主要機制。當氨基糖苷類抗生素依賴電子轉(zhuǎn)運通過細菌內(nèi)膜而到達胞質(zhì)溶膠中后，與核糖本30S亞基結(jié)合，但這種結(jié)合并不阻止起始復合物的形成，而是通過破壞控制翻譯準確性的校讀過程來干擾新生鏈的延長。而異常蛋白插入細胞膜后，又導致通透性改變，促進更多氨基糖苷類藥物的轉(zhuǎn)運。氨基糖苷類藥物修飾酶通常由質(zhì)粒和染色體所編碼，同時與可動遺傳因子（整合子、轉(zhuǎn)座子）也有關(guān)，質(zhì)粒的交換和轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)座作用都有利于耐藥基因摻入到敏感菌的遺傳物質(zhì)中去。氨基糖苷類藥物修飾酶催化氨基糖苷藥物氨基或羥基的共價修飾，使得氨基糖苷類藥物與核糖體的結(jié)合減少，促進藥物攝取EDP-II也被阻斷，因而導致耐藥。根據(jù)反應類型，氨基糖苷類藥物修飾酶有N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferases, AAC）、O-核苷轉(zhuǎn)移酶（O-nucleotidyltrferase ,ANT）和O-磷酸轉(zhuǎn)移酶（O-phospotransferases, APH）。這些酶的基因決定簇即使在沒有明顯遺傳關(guān)系的細菌種群間也能傳播。
4 核糖體結(jié)合位點的改變
鏈霉素作用于核糖體30S亞基，導致基因密碼的錯讀，引起mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。大量研究表明編碼S12核糖體蛋白的rplS基因及編碼16S rRNA的rrs基因突變都會使核糖體靶位點改變，使細菌對鏈霉素產(chǎn)生顯著水平的耐藥。S12蛋白是30S亞基中的一個組分，主要控制鏈霉素與30S亞基的結(jié)合，它可以穩(wěn)定由16S rRNA所形成的高度保守的假節(jié)結(jié)構(gòu)，Rpsl氨基酸的置換將會影響16S rRNA的高級結(jié)構(gòu)，導致對鏈霉素的耐藥，而16S rRNA結(jié)構(gòu)的改變又破壞了16S rRNA與鏈霉素的相互作用。
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